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課程34

中藥的精準治療

人類合成西藥從上世紀30年代開始，上市的化學藥品達10萬多種，因臨床療效、不良反應或毒性經(jīng)淘汰僅剩下萬種左右。目前已知的疾病也萬種左右，藥品與疾病幾乎一對一。高科技的應用，新技術(shù)、新設(shè)備及方法學的開發(fā)，速釋、緩釋、脈沖釋放、胃內(nèi)滯留、定位等給藥系統(tǒng)層出不窮，使今天的藥品已近“完美”。“道高一尺，魔高一丈”，腫瘤仍然在肆虐著人類的生命，腦血管病、心血管病、糖尿病等也緊隨其后。于是，“精準醫(yī)療”應運而生，作為人類最新的科技成果及科技計劃，我們應當更多的去了解，才能跟上時代的步伐。同時，作為全球各類醫(yī)學(順勢、對抗、中和三種醫(yī)學)中的“奇葩”中醫(yī)藥在精準治療中的理論、技術(shù)及方法，我們更應該去理解。因為，祖祖輩輩，我們的族群是他最大的受惠者，更因為在各類學科中是我們引以自豪的。
第一部分  認識精準醫(yī)療/精準治療
1 “精準醫(yī)療/治療”2015年的熱詞
100多年來，美國以科技立國，軍事上保駕護航，加上美元霸權(quán)，國力雄厚，使自己始終處于科技的領(lǐng)先地位，故美國科技的動態(tài)也是世界科技的動態(tài)。尤其在衛(wèi)生保健方面更是遙遙領(lǐng)先于全球，總投入達到GDP的17%(我國不足5%)。2015 年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準醫(yī)學計劃”( Precision MedicineInitiative，PMI)。并提議在2016 財年向該計劃投入2.15億美元，以便更好地了解疾病形成機制，進而為實現(xiàn)精確用藥鋪平道路，并希望以此“引領(lǐng)一個醫(yī)學新時代”。2015年2月習近平總書記批示科技部成立精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家組，并計劃在2030年前為精準醫(yī)療投入600億元。3月11日，科技部召開了國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家會議。兩國元首的指示，使“精準醫(yī)學/治療”成為2015年的熱詞。如精準扶貧、精準營銷、精準廣告等，中國人很少使用的“精準(十分準)”一詞成了當下的網(wǎng)絡(luò)語言。
2 “精準醫(yī)學/治療”的內(nèi)涵
精準醫(yī)學并不是一個全新的概念，實質(zhì)是“個性化醫(yī)療”。是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，是最新科技成果基因組技術(shù)、生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用，從而精確尋找到疾病產(chǎn)生的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)、過程進行精確再分類，最終實現(xiàn)對疾病和特定患者進行個性化精確治療的目的，提高疾病預防與診治的效益。簡言之，精準醫(yī)學就是要根據(jù)每個患者的個人特征，量體裁衣式地制定個性化預防、治療方案。
3 “精準醫(yī)學/治療”提出的背景
3.1美國的“精準醫(yī)學/治療”
奧巴馬提出“精準醫(yī)學計劃”是上世紀70年代開始的“腫瘤計劃”的后產(chǎn)物。其提出的背景受美國政治、經(jīng)濟及科技因素的影響，也是主要的驅(qū)動動力。
一是政治因素。近年來，美國醫(yī)療費用急劇增長，醫(yī)療資源浪費和過度醫(yī)療的現(xiàn)象嚴重。使美國醫(yī)改陷入困境，奧巴馬亟需扭轉(zhuǎn)“醫(yī)改失敗”對公共健康造成的不利影響?！熬珳梳t(yī)學計劃”正是在這樣一個背景下出臺的。
二是經(jīng)濟因素。上世紀70年代開始的“腫瘤計劃”，投入巨資卻收效甚微，轉(zhuǎn)而從87年開始“人類基因組計劃”，耗資30億美元的計劃，經(jīng)多國協(xié)同完成，被稱為20世紀人類科學史上的三大計劃之一。但人類基因計劃主要完成者是美國，開發(fā)了大量技術(shù)、設(shè)備、試劑，該計劃的目標是尋找與遺傳有關(guān)疾病的產(chǎn)生原因?！叭祟惢蚪M計劃”的成果就順應成為“精準醫(yī)學計劃”的基礎(chǔ)。而“精準醫(yī)學計劃”的實施很大程度上依賴于二代基因測序技術(shù)的發(fā)展，必將造就新的經(jīng)濟生長點。據(jù)估計，此項技術(shù)的全球市場規(guī)模約200億美元，同時將極大帶動藥品研發(fā)、腫瘤診斷和個性化臨床應用，其快速發(fā)展的市場規(guī)模難以估計。
三是科技因素。生物技術(shù)尤其是基因測序技術(shù)的飛速發(fā)展，已經(jīng)成為美國的科技優(yōu)勢，為精準醫(yī)學的發(fā)展創(chuàng)造了條件。目前，基因診斷和治療的技術(shù)都取得了很大突破。根據(jù)基因測序所進行的個性化診斷，是把DNA 序列與疾病或者體征聯(lián)系起來。一方面要求DNA 測序要更快更準確，成本足夠低；另一方面要求找到生物信息和疾病的聯(lián)系。許多基因突變和疾病的相關(guān)性研究已取得突破，并且表明了人類的很多疾病(估計90%)都直接或者間接與基因有關(guān)。
3.2我國提出的“精準醫(yī)學/治療”
美國實施的“精準醫(yī)學計劃”主要針對腫瘤領(lǐng)域及部分遺傳病。中國則不然，要解決中國特色的急危重大疾病及慢性病的防控問題，針對中國日益緊迫的人口老齡化問題，是中國特色的模式、路徑和指南規(guī)范。同時，將精準醫(yī)學的研究思維模式、研究方法(我國是完成人類基因計劃的參與國，有技術(shù)基礎(chǔ))與中醫(yī)傳統(tǒng)“治未病”理論相結(jié)合，開展精確化、個性化的疾病預防手段研究，有望使我國成為疾病個性化預防研究領(lǐng)域的引領(lǐng)者。也是我國幾十年前針對重大疾病提出的“早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療”思想的集中體現(xiàn)。

  圖1 我國“精準醫(yī)療/治療”示意圖
4 “精準醫(yī)學/治療”的發(fā)展歷史
據(jù)報道，美國每年200萬人因ADR(藥物不良反應)而病情惡化，約11萬人死于ADR。據(jù)統(tǒng)計，我國2000年有19萬人死于ADR。WHO認為全世界的死亡病例中，50%死于ADR。
藥物嚴重的不良反應(稱藥害事件)催生了“個體化用藥的行動”，發(fā)達國家從50-60年代起開展治療藥物監(jiān)測工作，80年代才形成并被業(yè)內(nèi)接受的治療藥物監(jiān)測的專業(yè)術(shù)語（Therapeutic Drug Monitoring，TDM），其核心是“給藥方案的個體化”。TDM的開展，為個體化藥物治療提供了客觀的科學指標，為臨床合理用藥作出了重要的貢獻。TDM是在臨床藥理學、藥代動力學和臨床化學基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代分析檢測技術(shù)，形成和發(fā)展為一門臨床應用性的邊緣學科。
我國1979年開始以TDM為主的臨床藥學研究工作。80年代中期，隨著器官移植術(shù)后免疫抑制治療的應用，TDM迅速發(fā)展興起。藥學、檢驗、臨床實驗室交叉參與，多學科融合已形成一支重要的醫(yī)學技術(shù)力量，為器官移植、癲癇、哮喘、心血管疾病等的藥物個體化治療提供了科學手段。TDM有堅實的理論基礎(chǔ)、豐富的臨床實踐和現(xiàn)代分析手段的支持，是現(xiàn)代臨床藥物治療之必需。吳萊文、陳剛等老一輩作為我國TDM專業(yè)開拓者和臨床實踐者，為工作開展創(chuàng)造了理論和實踐環(huán)境。隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)日益高漲的需求，國家醫(yī)療政策改革的要求，有必要開展TDM專業(yè)交流活動。為推動專業(yè)發(fā)展，促進血藥濃度檢測向TDM專業(yè)提升，擴大個體化給藥為核心的TDM在臨床、社會、政府管理決策中的影響；2011年7月25日，國家民政部注冊批準了“中國藥理學會治療藥物監(jiān)測(TDM)專業(yè)委員會：同年11月在北京正式選舉產(chǎn)生第一屆專業(yè)委員會。2011年5月24日衛(wèi)生部印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)[2011]11號)，將臨床藥學工作納入醫(yī)院的正式日常工作，2012年開始有“臨床藥師”的正式職稱。
如果說西藥從70年代開始“個體化醫(yī)療”，至今已有40多年的歷史。
如果說中醫(yī)一直是個體化用藥，至今已有幾千年的歷史。
5傳統(tǒng)的“個體化醫(yī)療”與精準醫(yī)學的比較
5.1傳統(tǒng)的“個體化醫(yī)療”
影響藥效、毒性的主要因素包括①個體因素（年齡、性別、生理、病理、遺傳等），②藥物因素（劑量、劑型、給藥時間、給藥間隔、聯(lián)合用藥等），③環(huán)境因素(外源性物質(zhì)、吸煙、茶飲、營養(yǎng)、乙醇和氣候等)等三方面。“個體化醫(yī)療”是根據(jù)藥物特性、體內(nèi)規(guī)律及濃度，及患者具體的生理病理狀況，選擇適宜的藥品、確定合適的劑量、給藥時間及間隔等進行個體化治療，以獲得最大化的療效和最小化的毒副反應。
1)藥物體內(nèi)濃度與劑量關(guān)系復雜或劑量與藥效關(guān)系復雜
如保泰松的抗炎有效劑量兔、人分別為300mg／kg、10mg／kg，相差達30倍，但有效的血濃度都在10—20μg／ml之間。劑量與藥效之間的相關(guān)性較差，無法經(jīng)過簡單的劑量調(diào)整來獲得“安全有效”。因為藥物在體內(nèi)過程十分復雜，見圖2。

 圖2 藥物體內(nèi)過程示意圖
2) 藥物的作用效能與藥物體內(nèi)濃度密切有關(guān)
多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好的相關(guān)性，故成為TDM的主要檢測指標。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應程度的相關(guān)上(見表1，表2，圖3)。根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍。

3)TDM監(jiān)測技術(shù)
TDM的關(guān)鍵是對相關(guān)藥物濃度的檢測。隨著科技水平的提高，不同時期采用了臨床毒物、體液、血藥濃度、體內(nèi)藥物代謝產(chǎn)物檢測分析分析技術(shù)。
20世紀50/60年代：薄層分析、氣相色譜（GC）技術(shù)檢測臨床毒物分析、體液分析；
20世紀70/80年代：HPLC、GC-MS，免疫學技術(shù)等檢測分析血藥濃度，精度更高；
20世紀90年代：HPLC-MS、IR-MS、毛細管電泳等檢測體內(nèi)藥物及代謝產(chǎn)物；
21世紀初：藥物基因突變或點位如CYP檢測、調(diào)整藥物治療方案更準確，見表3：

                 表3     CYP2C19基因檢測結(jié)果分析/舉例______
                氯吡格雷  慢代謝療效差 劑量增加/更換其他藥
                丙戊酸    慢代謝者適用 劑量較小或正常
                奧美拉唑  快代謝療效差 劑量增加/更換其他藥__
基因突變研究與檢測，明確了部分人群對藥物的敏感度。如（EGFR）基因突變是預測?？颂婺?、吉非替尼、厄洛替尼等療效的重要標志物，檢測EGFR基因狀態(tài)已成為初治的肺癌（NSCLC）患者個體化靶向治療的重要依據(jù)。為以“基因組學”為依據(jù)的“精準醫(yī)療”打下了基礎(chǔ)。
5.2精準醫(yī)學/治療的原理
2011年，著名基因組學家Maynard Volson 博士參與起草的美國國家智庫報告《走向精準醫(yī)學》發(fā)布，正式提出了精準醫(yī)學理念，即“通過遺傳關(guān)聯(lián)研究和臨床醫(yī)學緊密接軌，來實現(xiàn)人類疾病精確治療和有效預警”。所謂精準醫(yī)療，是指根據(jù)個體基因特征、環(huán)境以及生活習慣進行疾病干預和治療的最佳方法。其包括兩方面，即精準診斷和精準治療。在精準診斷方面，通過對病人臨床信息資料的完整收集，對病人生物樣本的完整采集，并通過基因測序、分析技術(shù)對病人分子層面信息進行收集，最后通過利用生物信息學分析工具對所有信息進行整合并分析，從而使得醫(yī)生可以早期預測疾病的發(fā)生、可能的發(fā)展方向和疾病可能的結(jié)局，也就是我們所說的分子診斷。在形成精準的診斷后，就需要精準治療。通過收集病人信息及樣本并進行生物信息學分析后，為臨床醫(yī)生的臨床決策提供“精確”的支持和依據(jù)。對于病人來說，就是“精確”的告訴病人使用什么藥物有效，有效率是多少；使用什么藥物無效，使用了這種藥物副反應有什么。奧巴馬的咨文中，為他的計劃羅列了四個要素（精確、準時、共享、個體化）。
1)精確（the right treatment）  “合適的病人，合適的時間，合適的治療”。對于“合適的治療”，奧巴馬舉了艾滋病人的例子：“對他們的基因測試，使醫(yī)生知道此種新的抗病藥物對哪些人會有效，而對哪些人會有不好的副作用。這樣受惠的病人現(xiàn)在還不夠多，但是會變得越來越多，未來就在眼前”。
2)準時（at the right time）  美國NIH主任FrancisCollins—奧巴馬智囊團的重要人物之一，在隨后的一次報告中說了這樣一句話“準時就是一切（Timingis Everything）”。所有的醫(yī)療只有在合適的時間才是真正合適的，這也體現(xiàn)了預測醫(yī)學和預防醫(yī)學的含意，即“五前”：婚前、孕前、植入前、產(chǎn)前以及癥狀前這樣的合適時間段。正如奧巴馬所言，“要保證我們建立的這一體系能預防疾病，保證健康，而不只是僅僅依賴發(fā)病后的治療”。
3)共享（give all of us access）  共享還意味著“共為”。病人、醫(yī)院、政府相關(guān)機構(gòu)的共同參與。
4)個體化（personalized information） 奧巴馬“有的場合，有人把精準醫(yī)學稱之為個體化醫(yī)學”?！懊總€病人都是獨一無二的，醫(yī)生們一直都在極盡所能去因人用藥。就像你要輸血，血型一定要匹配，這是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)。”
由于以下原因，精準醫(yī)療的實現(xiàn)仍然需要一段時間：
1)需要建立新的疾病分類體系  人類基因組測序技術(shù)快速發(fā)展，極大的加深了人們對疾病的理解。健康、亞健康、疾病的變化包含了大量尚待解讀的基因組、蛋白組等分子信息，只有對疾病從分子生物學水平進行較深層次的理解，才能開發(fā)出符合精準醫(yī)學理念的治療方法。故需要建立新的疾病分類系統(tǒng)，及時轉(zhuǎn)化，建立整合分子醫(yī)學與臨床醫(yī)學的數(shù)據(jù)庫。
2)需要研發(fā)適用于少數(shù)人的精準藥物  精準醫(yī)學的治療理念是適當?shù)幕颊?，在適當?shù)臅r間得到適當?shù)闹委?。同時也意味著藥品供應模式的改變，即一種藥物只能提供給少量患者。這將挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的基于“重磅炸彈”藥物的商業(yè)模式。必須解決制藥企業(yè)開發(fā)受眾范圍較窄新藥品種的相關(guān)事宜。
3)需要加強對遺傳信息的準確解讀  精準醫(yī)學需要處理大量的臨床信息，并對基本的組學數(shù)據(jù)進行解釋。目前還無法對分子生物學的檢測結(jié)果與疾病風險的關(guān)系作出正確解釋。需要大量數(shù)據(jù)信息的整合、辨析，形成專門的“密碼學”，并推廣之。
4)需要建立法規(guī)、監(jiān)管患者的信息安全  生物信息的使用會加大患者之間的不平等，對自己的生物信息數(shù)據(jù)應當享有隱私權(quán)，如何保護其安全。解決生物信息的使用權(quán)、擁有權(quán)等問題，激勵患者積極提供自身遺傳信息，參與精準醫(yī)學研究。（趙曉宇，刁天喜，高云華，陳婷，康迪，王磊.“美國“精準醫(yī)學計劃”解讀與思考”.軍事醫(yī)學,2015,39(4):241-244）
總之，精準醫(yī)學/治療的高大上是引進了最新科技成果，從基因水平上認識人類自身的疾病及藥物的作用，從分子水平診斷疾病，準確用藥。但是人類自身是一個復雜的系統(tǒng)，對他的了解或許不足1%。同時，健康、疾病往往是內(nèi)外綜合因素的結(jié)果，相同的基因表達也并非總是完全一致，其表現(xiàn)的生理功能及病理狀態(tài)也不同。即基因水平的技術(shù)并不能解決全部的健康問題，也僅僅是為人類健康服務(wù)多了一種手段而已。
第二部分  認識中醫(yī)藥
1  什么是中醫(yī)藥？
中國的傳統(tǒng)醫(yī)藥學，植入中國人基因特色的醫(yī)藥學體系；
具有整體觀念、辨證施治的醫(yī)藥學體系，具有獨特的個體化治療特點；等。
2 中醫(yī)藥是科學
中醫(yī)藥是幾千年防病、治病實踐積累的經(jīng)驗，有比較完整的理論體系。是實踐中直接獲得的知識、感性、感悟，并上升為理論，其書籍“浩瀚如煙海、汗牛充棟”。
馬克思主義的觀點是，科學的實質(zhì)在于“理性地處理感性材料”，在于通過“實事求是”的研究去追求真理，凡符合此的研究活動及其成果，就屬于科學范疇。
3 中醫(yī)藥是系統(tǒng)科學、復雜科學
系統(tǒng)科學：一般系統(tǒng)論、控制論、信息論等基于整體觀的科學，“事物皆系統(tǒng)”。
復雜科學：即系統(tǒng)中的系統(tǒng)科學。以還原論、經(jīng)驗論等經(jīng)典科學為基礎(chǔ)，吸收新老三論、理性論和人文精神的發(fā)展成果產(chǎn)生的一門科學，特點如下：
系統(tǒng)大于其組成要素的和：五臟整體功能＞心、肝、脾、肺、腎功能之和；
具有層次結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)：五臟六腑為中心/經(jīng)絡(luò)/四肢百骸/五官九竅；
動態(tài)的：物質(zhì)、能量和信息的交換；證候是動態(tài)的；
其遠離平衡的狀態(tài)下也可以穩(wěn)定（耗散結(jié)構(gòu)/協(xié)同），如陰陽動態(tài)平衡；
其內(nèi)在的隨機性（混沌）：邪正斗爭，證的傳變；
其內(nèi)在的確定性（突變）：證的確定；
等等。
4 社會對中醫(yī)藥的認同
1)古代與現(xiàn)代：文明消失的佐證，斗轉(zhuǎn)星移，四大文明古國唯一留存的是中國。
“中醫(yī)藥在世界衛(wèi)生組織中有了發(fā)言權(quán)”，華人自豪--美國媒體“石英財經(jīng)網(wǎng)站”2015年3月13日的報道。
青蒿素救助了無數(shù)瘧疾病人，中國女藥學家屠呦呦2015年度“諾貝爾醫(yī)學獎”，震驚世界。
2)對生命的貢獻：西漢至今我國發(fā)生過321次大的傳染病，但從未發(fā)生過象歐洲中世紀3000多萬死亡(占歐洲1/3)的殘象。
3)非凡的考驗：2003年非典（死亡率11%/3.6%）、2014年非洲的埃博拉疫情。
4)健康的需要：全球已有120 多個國家和地區(qū)設(shè)立了中醫(yī)藥機構(gòu)。全球1／3 以上人使用過中醫(yī)藥。美國高等中醫(yī)?？拼髮W、研究院等達44 所。
5)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)：中醫(yī)、針炙、中藥炮制、馬錢子治療風濕等。
6)領(lǐng)袖的示言
1953年11月毛澤東說“中醫(yī)藥是中國對世界的三大貢獻之一”；1958年“中醫(yī)藥是偉大的寶庫…”。
2014年11月，習近平在中澳中醫(yī)合作協(xié)議簽署時，“中醫(yī)藥是開啟中國文化的鑰匙”

5  中醫(yī)藥具有先進文化的理念
1)亞健康防治屬于中醫(yī)的“治未病”，我國大力支持“治未病”的相關(guān)項目。從2006－2014年國務(wù)院、國家中醫(yī)藥管理共下達17個文件，包括《規(guī)劃綱要》、《實施方案》及《工作指南》等。與2015年度提出的精準醫(yī)學具有相同理念。
2)個體化治療及預防也是中醫(yī)的特色。故20世紀初世界醫(yī)學大會認為“中醫(yī)是未來醫(yī)學模式”。
3)中醫(yī)藥以人為本的理念，使其中包涵了科學與文化特色，符合1946年WHO健康為“一種身體、心理和社會適應的完好狀態(tài)”的標準。

6 中藥的優(yōu)勢—丸劑舉例
中藥丸劑歷史悠久，工藝十分成熟，很安全(表4)，使用很普遍(表5)。

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表4  2005/2010年版《中國藥典》一部含4味及以上毒藥的口服制劑
序號      頁碼       制劑名稱            含有的毒藥品種
1        307/434     七珍丸              雄黃(加粗為法定管制藥) 全蝎 朱砂 巴豆霜
2        330/461     大黃蟅蟲丸          土鱉蟲 水蛭 虻蟲 干漆(煅) 苦杏仁(炒)
3        344/480     小兒至寶丸          白附子 全蝎 朱砂 雄黃
4        372/544     止痛化癥膠囊        全蝎 蜈蚣 土鱉蟲 川梀子
5        375/549     中風回春丸/片       全蝎 蜈蚣 土鱉蟲 金錢白花蛇
6        376/550     中華跌打丸          急性子 川烏 木鱉子 兩面針
7        388/567     牛黃鎮(zhèn)驚丸          全蝎 朱砂 雄黃 白附子（制）
8        393/576     化癥回生片          干漆(煅) 水蛭 虻蟲 苦杏仁（炒）吳茱萸 兩頭尖
9        432/678     再造丸              蘄蛇 全蝎 朱砂 兩頭尖 附子
10       472/751     醫(yī)癇丸              生白附子 全蝎 朱砂 雄黃 蜈蚣 天南星（制）豬牙皂
11       586/1050    通心絡(luò)膠囊          水蛭 全蝎 蜈蚣 土鱉蟲
12       628/1152    紫金錠              紅大戟 朱砂 雄黃 千金子霜
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表5  中藥丸劑在各類《標準》中所占比重
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標準來源     部標     90藥典     95藥典      00藥典     05藥典     10藥典     河南醫(yī)院制劑
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制劑品種     4056     275        422          466       588        1061       391※  1352※※
丸劑品種     1017     154        202          207       212        322        140       502
占比例(%)    25       56         48           44        36         30         36        37
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全球最大的醫(yī)藥市場咨詢調(diào)研公司美國IMS Heh統(tǒng)計，2013年中成藥占中國醫(yī)藥市場銷售30%的份額。
注：標※者為河南中醫(yī)藥大學第一、二、三附屬及鄭州市中醫(yī)院數(shù)字；標※※者為河南全省所有醫(yī)院的數(shù)字。
第三部分  中藥的精準治療
1  精準治療的基礎(chǔ)
精準治療，即個體化治療，其基礎(chǔ)是治療方案與患者個體的一一對應，即一把鑰匙開一把鎖，這是“精準治療”的精髓，包括疾病的預防、康復。
1.1 現(xiàn)代醫(yī)學對患者個體差異的認識
正象奧巴馬在國情咨文演講中提出的“我們每個人都獨一無二”，無論有病無病。前文講的影響藥效、毒性的3種因素中，個體因素 + 環(huán)境因素的排列組合，即形成一個個有差異的個體，如：
①個體因素包括年齡、性別、身高、體重、生理、病理、遺傳、職業(yè)、家庭、生育等10個因素；
②環(huán)境因素包括環(huán)境藥物、吸煙、茶飲、營養(yǎng)、乙醇、氣節(jié)、氣候、地域等8個因素。
將個體因素、環(huán)境諸因素進行排列組合，將形成很多很多個有差異的患者個體。
1.2西藥的個體化治療
西藥以TDM為工具，通過調(diào)整包括劑量、劑型、給藥時間、給藥間隔、聯(lián)合用藥等藥物因素，實現(xiàn)個體化用藥。顯然藥物因素的排列組合數(shù)遠遠小于個體因素與環(huán)境因素的排列組合數(shù)。還不包括新近的基因組、蛋白組等生物遺傳學信息的加入。故從理論上講，西藥的個體化治療需要大量的藥物。如果按目前西醫(yī)描述的病名，不完全統(tǒng)計達1萬種之多，則藥品的品種至少需要幾萬種，方可滿足個體化治療的需要。這顯然不現(xiàn)實，因此，其他的手段如日趨增加的物理、手術(shù)治療方法成為其必然的選擇。
2、中醫(yī)對疾病個體的認識
中醫(yī)通過望、聞、問、切四診等簡單手段；當然，近50年的中西醫(yī)結(jié)合實踐，也逐漸融合了各種現(xiàn)代物理、化學、生物學檢驗的參數(shù)。但中醫(yī)流派眾多，內(nèi)容十分豐富。尤其整體觀念，辨證施治，辨病和辨證相結(jié)合，同時將患者病癥看成一個動態(tài)的過程而“個體無限”。
中醫(yī)辨證包括八綱辨證(陰陽表里寒熱溫涼8個因素)、臟腑辨證(五臟六腑11個因素)、經(jīng)絡(luò)辨證(手足三陰經(jīng)、三陽經(jīng)12個因素)、六經(jīng)辨證(太陽經(jīng)、陽明經(jīng)、少陽經(jīng)、太陰經(jīng)、少陰經(jīng)、厥陰經(jīng)6個因素)、衛(wèi)氣營血辨證(4個因素)、氣血津液辨證(4個因素)、三焦辨證(3個因素)等40多個因素。通過辨證獲得以下七項基本內(nèi)容：
1)病因：發(fā)病原因，通過審癥求因(稱三因)；
2)病位：明確病變所在的表里上下、臟腑經(jīng)絡(luò)、官竅形體等；
3)病性：區(qū)分寒熱虛實病性及具體的痰、濕、疲、滯、蟲、食，氣、血、津、液、陰、陽、精髓的虧虛等；
4)病情：辨別病情的輕重、標本、主次、先后、緩急，以及阻、積、擾、閉、虛、衰、亡、脫等；
5)病勢：病變發(fā)展演變的趨勢，推測病證的轉(zhuǎn)歸與預后；
6)病機：根據(jù)中醫(yī)學理論，將證候的病因、病性、病位、病情、病勢綜合起來進行分析，作出全面而統(tǒng)一的病癥機理解釋；
    7)證名：通過對病因、病性、病位、病機的高度概括，提出完整而規(guī)范的證名診斷。證名一般由病位與病性組合而構(gòu)成。如肝膽濕熱證、脾腎陽虛證、心血虛證等。也常加上某些與病理有關(guān)的連接詞，如盛、熾、襲、困、阻、壅 、蘊、束、犯、虧、衰等。
可見，中醫(yī)通過40多個因素的辨證，排列組合形成很多很多個患者個體。
 3 中藥的精準治療
中醫(yī)對病癥的認識是“證無限”。通過“2、中醫(yī)對疾病個體的認識”可知，中醫(yī)通過辨證獲得證候。是收集證據(jù)后對患者病史、體征、癥狀等的綜合性評價的詳細描述。包括上述的10個個體因素、8個環(huán)境因素。故臨床上沒有任何兩名患者的證是完全相同的，即“證無限”。如太陽證 (感冒)主要分為風寒證、風熱證、體虛證等，再兼地域、氣候、年齡、性別、生理期等因素的排列組合，從而得到了無限的太陽證證?！白C無限”是中醫(yī)對患者個體認識的精確描述的體現(xiàn)。對證治療，則需要方案無限，如何做到？
3.1 方證對應—復方藥物的應用
近年來，因“方-證對應”的研究成果，使臨床復雜的證用方劑名稱來命名，如麻黃湯證、桂枝湯證、葛根湯證等。一般中醫(yī)治病采用辨證治療，因任何兩個患者的證都不可能完全一致，故對同病不同患者用藥的處方也不同，做到了一人一方。如感冒，表實證選麻黃湯，表虛證選桂枝湯等基礎(chǔ)上，根據(jù)患者具體情況加減成為新的處方。試想500種中藥通過排列組合會得到多少個處方! 故從古至今的《方書》很多，收錄的處方也多得無法統(tǒng)計，僅明代《普濟方》就收錄了6萬首方劑。
本人30余年的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，相同病癥的不同患者，或者同一患者不同時間來就診，從醫(yī)生手中拿到的處方幾乎沒有完全相同的2張。通過常用500味中藥的靈活加減組方，滿足了無數(shù)個體的需要，從而實現(xiàn)了個體化精準用藥。
中藥的復方用藥已經(jīng)有幾千年的歷史，積累了豐富的經(jīng)驗，形成了完整的理論體系，主要體現(xiàn)在《方劑學》學科中。其完整的理、法、方、藥體系，特有的配伍理論，科學的分類方法是任何學科所沒有的。由于其是融合了中國文化的因素如“君、臣、佐、使、七情、陰陽平衡等”具有中國文化特色的配伍理論，使學習使用中藥的任何一個國家的民族所不能及的，是中醫(yī)藥理論體系中的精華。許多經(jīng)方至今仍然活躍在當今醫(yī)藥市場上，成為民族醫(yī)藥品牌的一部分。同時，復方用藥也受到外國族群的推崇，如在日本，只要企業(yè)生產(chǎn)《傷寒論》、《金匱要略》的處方制劑，無需注冊，備案即可進行大量的制造生產(chǎn)，全國銷售。
方證對應，還應包括中醫(yī)日常應用的針炙處方、推拿處方、理療處方等非藥物療法的“處方”，本項目講中藥的精準治療，故暫不論述相關(guān)問題。
3.2 藥證對應—對證選擇中藥
中藥有一藥多性之特點，有人稱“1味中藥是一個小復方”，如麻黃有發(fā)汗、平喘、利尿之功，相當于解表藥、平喘藥及利尿藥3味藥。為此，需要因證選藥，尤其是同類中藥的選擇方面。如同樣是補氣藥，四君子湯證因證的輕重可選用黨參、人參、太子參作為君藥，一般不會選擇同類的黃芪、白術(shù)等。同樣是表證，表實證、表虛證分別選用麻黃、桂枝為君藥；同樣是頭痛，太陽頭痛用羌活、陽明用白芷、厥陰用藁本、鼻淵用辛夷、蒼耳子及細辛，等等。通過因證選藥也能實現(xiàn)個體化精準用藥。
3.3 品證對應—對證選擇中藥炮制品
常用中藥一般500種左右，即藥有限，但證無限？中藥炮制可起到增效、降毒、改變藥性之效果，從而增加了藥品的品種。臨床一般是因證選擇炮制品，如同樣是脾氣虛濕阻中焦證，腹瀉者用土炒白術(shù)；腹脹者用麩炒白術(shù)。同樣是痰郁證，腦中風之風痰用法半夏，咳喘之肺痰選清半夏，痰阻中焦惡逆則用姜半夏等。可見。一味半夏，經(jīng)過炮制變?yōu)榉ò胂?、清半夏、姜半夏及半夏?種飲片，分別用于心腦病、肺病、脾胃病及腫瘤(癰腫痰核)4種痰郁證。不同的炮制品適用于不同的證，也實現(xiàn)了個體化精準用藥。
中醫(yī)通過“方證對應”、“藥證對應”及“品證對應”及其組合實現(xiàn)了用藥方案的多樣化，從而滿足了中醫(yī)臨床精準治療的需要。同時，因為只有炮制成飲片才能用于臨床及中成藥生產(chǎn)(《藥典》規(guī)定)，故無論是方證對應，還是藥證對應，最終落腳點在中藥炮制上，即精準用藥的關(guān)鍵是中藥炮制品的選擇上，即通過中藥炮制實現(xiàn)了中醫(yī)的精準治療。

顯然，中藥臨床應用有兩大特點，一是復方用藥，二是必須經(jīng)過炮制后用藥。由于中藥方劑理論的形成早于東漢，中藥炮制理論的形成于宋、明。故復方用藥人人皆知，中藥炮制的推廣普及卻嚴重不足，致使“千年補藥何首烏肝毒性事件”的發(fā)生。這是從國家層面的決策者到基層醫(yī)院的使用者的共識。
為此，中藥炮制已經(jīng)注冊為我國的非物質(zhì)文化遺產(chǎn)，我省還注冊批準了中藥炮制傳承人如朱清山。2015年，國家投入近億元建立了由2個國家級、19個省級、3個市級共24個中藥炮制技術(shù)傳承基地，并形成了全國性的“中藥炮制網(wǎng)絡(luò)”。目的是搶救整理中藥炮制技術(shù)，最大限度的增加中藥療效，降低中藥的毒性。這一“迫在眉睫”的全國性工程，河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院是河南省基地的承建單位(陳天朝為基地負責人，也是河南省中藥炮制非物質(zhì)文化遺產(chǎn)第二代傳承人)。
第四部分  中藥炮制實現(xiàn)了中藥的精準治療
中藥炮制的實質(zhì)是Maillard反應，即含羧基的多糖與含胺基蛋白等的系列有機化學反應，是產(chǎn)生中藥色、香、味有效物質(zhì)的主要手段之一。如中藥人參通過蒸制成紅參，改變了藥性(由平性變溫性)，產(chǎn)生了6種Maillard反應產(chǎn)物，包括①丙酮-l-D-α-D-甘露糖苷，②5-羥甲基糠醛，③3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮，④煙酸，⑤4-甲氧基煙酸，異麥芽酚，⑥3-D-α-D-甘露糖苷。
Maillard反應產(chǎn)生了氧自由基［O3］，中藥中常見的不飽和成分如醛類、酮類、醇類、烯類、炔類等被［O3］氧化，從而改變了藥物的性能。          
通過中藥炮制改變了中藥的性能，包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性等，從而改變、增加了原有中藥的臨床療效，增加了中藥品種，實現(xiàn)了臨床用藥的精準性。這種改變包括多種作為其物質(zhì)基礎(chǔ)或支撐的“綜合組分”。炮制能夠改變“綜合組分”的組成及理化性質(zhì)，從而改變了中藥的性能(綜合組分包括有效組分及輔助組分)。如大黃經(jīng)炮制，實現(xiàn)了大黃的“生熟異性”，1種中藥變4種中藥的目的。4種分別為瀉下消積治熱結(jié)便秘的大黃(下焦熱證)，清上焦實熱、治吐衄、目赤腫痛的酒大黃(上焦熱證)，消積化痞治產(chǎn)后瘀阻、癥瘕的醋大黃(中焦瘀阻)，活血化瘀的熟大黃(中下焦瘀阻)等。大大豐富了中藥臨床的應用范圍，滿足了不同個體的需要，為中藥精準治療提供了基礎(chǔ)。
酒制大黃，大大降低了瀉下成分蒽醌苷含量，增加了清熱成分蒽醌苷元的含量，見下圖。

1  炮制對中藥四氣—寒熱溫涼的影響
中藥有四性寒熱溫涼，又稱四氣。藥效包括寒涼性可清熱解毒、涼血，溫熱性可溫中、助陽。毒副反應包括大寒性易傷中氣，大熱易傷陰津。炮制能改變中藥的四氣，從而達到了增加中藥的臨床療效，降低毒副反應，并創(chuàng)造了新的中藥品種。
1.1反制法
本法可糾正藥物過偏之性，降低了A類不良反應，保證了用藥的安全性。如：
“以熱制寒”，加熱炒制大寒、大涼的梔子、赤芍、決明子等。炒后其寒涼之性大大降低，使不傷中氣。如決明子清肝明目，炒決明子平肝養(yǎng)腎，一個瀉藥，一個補藥，炮制變1種飲片為2種，增加了中藥的品種。
“以寒制熱”，苦寒的膽汁制大熱的天南星，消除了其大熱傷陰之性，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闆鲂运幬?，滿足了臨床高熱風痰證的需要。天南星大熱、袪風止痙，用于破傷風、中風、癲癇等；膽南星性涼、清熱化痰、息風定驚，用于熱痰喘咳、急驚風、癲癇等。
1.2從制法
本法可補藥物不足之性，改善了中藥原有效成分含量低、效能不足的問題，增強了臨床療效。如：“以熱制熱”，辛熱的酒制仙茅，增強仙茅的溫腎壯陽作用；“以寒制寒”，苦寒的膽汁制苦寒的黃連，增強了黃連的苦寒之性。
1.3改制法
本法可改變原有藥性，使陰→陽，涼→溫，瀉→補等。如：
生地黃、何首烏制成熟地黃、制何首烏后，由涼→溫(陰→陽)，由瀉→補。生地黃清熱涼血、滋陰生津，何首烏清瀉解毒，熟地黃、制何首烏滋陰補血。
淫羊藿性涼，用于風濕腰痛、腿痛諸證。用羊脂炙，炙淫羊藿性溫滋補腎陽，主治腎陽虛不孕、不育證。原生品有“久服令丈夫無子”之說。因生品性涼，久服令腎陽更虛《綱目》。
2  炮制對中藥五味--辛甘酸苦咸的影響
中藥有五味，辛、甘、酸、苦、咸，辛者發(fā)散，甘者補、緩，酸者收澀，苦者燥瀉，咸者軟堅，應對臨床表證、里證、虛證、實證、滑證、滯證等。炮制能改變中藥的五味屬性，從而影響了中藥的臨床療效，并創(chuàng)造了新的中藥品種。
2.1 加熱的作用
如大薊、小薊、槐花等加熱炒炭后增加了澀味，產(chǎn)生了止血功效，用于臨床出血證；
蒼術(shù)、枳殼、麻黃等清炒后降低了辛味(揮發(fā)油含量降低)，從而降低了蒼術(shù)、枳殼的燥性及麻黃的發(fā)汗作用，降低了A類不良反應。
2.2 輔料的作用
蜜炙能增加甘味，膽汁制能增加苦味，鹽炙能增加咸味，姜制能增加辛味等。如天南星辛溫，善于燥濕化痰，祛風止痙；膽汁制南星，轉(zhuǎn)為苦涼。具有清熱化痰、息風定驚的功效。
3  炮制對中藥升降沉浮的影響
升降浮沉是中藥的對人體的作用趨向/效能分布，是用藥必須遵循的法則之一，并創(chuàng)造了新的中藥品種。
3.1炮制影響藥物的性味
升降浮沉與性味有密切相關(guān)。如：溫熱、辛甘具有上升之性；寒涼、酸苦咸具有下降之性。炮制改變了四氣五味，也改變了藥物的升降浮沉之性；
生熟飲片有“生升熟降”之性，如萊菔子生品主升，具涌吐風痰作用；炒熟后主降，有降氣化痰止咳喘之效。
3.2輔料的作用更明顯
如酒制者升，姜制者發(fā)散，醋制者收斂，鹽制者下行。如：
大黃：走而不守，其性直降用于陽明府實證便秘或急腹癥/下焦；酒炙后可上行，用于上焦實熱，用于血熱妄行之吐血或目赤腫痛。
黃柏：為清下焦?jié)駸嶂?，?jīng)酒制后作用可上行，兼能清上焦肺熱，止咳喘。
砂仁：主要作用于中焦?jié)駸?、嘔吐；經(jīng)鹽炙后，下行專著于溫腎，治小便頻數(shù)。
4  炮制對歸經(jīng)的影響
歸經(jīng)是指中藥對某一臟腑、經(jīng)絡(luò)的選擇性作用，是臨床用藥必須遵循的法則之一。并創(chuàng)造了新的中藥品種
往往1種中藥有多種屬性，即一藥多經(jīng)/多個臟腑/多經(jīng)絡(luò)。炮制可增加其選擇性，使藥力更專一。如：
益智仁入脾、腎二經(jīng)；鹽炙后，主入腎經(jīng)；歸經(jīng)2→1
知母入肺、胃、腎三經(jīng)；鹽炙后，主入腎經(jīng)； 3→1
青皮入肝、膽、胃三經(jīng)；醋炒后，主入肝經(jīng)；3→1
地黃入心、腎二經(jīng)；熟地黃主入腎經(jīng)；2→1
半夏入脾、胃、肺三經(jīng)；經(jīng)炮制為4種飲片(見表7 )；3→4
           表7   半夏經(jīng)炮制變?yōu)?種飲片的歸經(jīng)及功效
         ____________________________________________________
           飲片     半夏       清半夏    姜半夏     法半夏
           歸經(jīng)     腫瘤       肺        脾胃       腦病
           功效     化痰散結(jié)   化痰止咳  化痰止嘔   化痰開竅
         ____________________________________________________
5  炮制對藥物毒性的影響
傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認為，毒即藥物即藥物的偏性，是藥三分毒。通過炮制，可以達到降低或去除毒的目的，也是中藥炮制發(fā)展的原動力之一。并創(chuàng)造了新的中藥品種
5.1改變毒性成分：如川烏、草烏、附子等，成分水解、分解
雙脂性烏頭堿→單脂性烏頭堿(LD50 1/2000-1/4000)。
蒼耳子、巴豆含有毒蛋白，通過加熱破壞或分解使毒性降低。
5.2 降低毒性成分的含量：如巴豆、馬錢子、千金子等所含成分，既是毒性成分又是有效成分，則通過稀釋法、制霜法等降低其含量，從而達到降低毒性的目的。
5.3輔料的解毒：如白礬制天南星、白礬制半夏、甘草制遠志等，通過對毒性成分的吸附、中和，達到降低其毒性。
6  中藥炮制舉例
6.1清炒實現(xiàn)了臨床療效的多樣化，適用于更多的個體
清炒后可達到增效、降毒、緩性、保效的目的，舉例見下表8。