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關(guān)于抗腫瘤藥物超說明書用藥的幾點思考
2017-01-20 發(fā)布
課程36
關(guān)于抗腫瘤藥物超說明書用藥的幾點思考
藥品說明書是醫(yī)生開具處方和藥師審核處方的重要依據(jù)，也是具有法律效力的重要文件，但臨床治療中常常出現(xiàn)超出說明書適應(yīng)證、用法用量、甚至禁忌證等規(guī)定使用現(xiàn)象，在抗腫瘤藥物使用中尤為常見。隨著人們法律意識的提高，醫(yī)患糾紛的升級，超說明書用藥(off-Iabel use)越來越受到重視。本文對于抗腫瘤藥物超說明書用藥現(xiàn)狀及成因進(jìn)行了分析，也對于如何減少不合理的超說明書用藥的問題進(jìn)行了探討。
1.超說明書用藥定義和相關(guān)法規(guī)
1.1藥品說明書
藥品說明書(label)是藥品批準(zhǔn)上市時伴隨的最重要法律文件之一，它包含了支持藥品上市的重要安全性、有效性的數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)臨床合理使用藥品，是醫(yī)生開具處方和藥師審核處方的重要依據(jù)。
《中華人民共和國藥品管理法》(2001年12月1日實施，主席令第45號)第五十四條規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有說明書。標(biāo)簽或者說明書上必須注明藥品的通用名稱、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。
為規(guī)范藥品說明書和標(biāo)簽的管理，國家食品藥品監(jiān)管管理局(SFDA)根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條 例》進(jìn)一步制定了《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(2006年6月1日實施，局令第24號)［2］，其中明確指出：藥品說明書和標(biāo)簽由國家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準(zhǔn)；藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局制定并發(fā)布。
隨后，SFDA在2006年5月10日發(fā)布了《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》、《預(yù)防用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》［3］，對于藥品說明書的制定給出了詳細(xì)的指導(dǎo)性意見，包括具體的書寫格式、應(yīng)當(dāng)包含的項目及其項下的內(nèi)容等。例如，【適應(yīng)證】應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品的用途，采用準(zhǔn)確的表述方式，明確用于預(yù)防、治療、診斷、緩解或者輔助治療某種疾病(狀態(tài))或者癥狀；【用法用量】應(yīng)當(dāng)詳細(xì)列出該藥品的用藥方法，準(zhǔn)確列出用藥的劑量、計量方法、用藥次數(shù)以及療程期限，并應(yīng)當(dāng)特別注意與規(guī)格的關(guān)系。用法上有特殊要求的，應(yīng)當(dāng)按實際情況詳細(xì)說明。
以上法律法規(guī)文件賦予了藥品說明書的法律效力，也對藥品說明書的責(zé)任人進(jìn)行了界定。
1.2超說明書用藥
對于超說明書用藥(off-lable use)，我國目前尚無官方的統(tǒng)一定義。在多數(shù)文獻(xiàn)中引用的是美國醫(yī)院藥師協(xié)會(ASHP)的定義［4］：the practice of prescribing pharmaceuticals foran unapprIoved indication or in an unapproved age group，unapproved dose or unapproved form ofadministration，即指藥品使用的適應(yīng)證、年齡群、劑量、給藥方法不在批準(zhǔn)范圍內(nèi)的情況。
另外，在各省市、醫(yī)療機(jī)構(gòu)出臺的相關(guān)規(guī)定中也有各自的解釋。例如，廣東省藥學(xué)會在2010年3月出臺的我國首個《藥品未注冊用法專家共識》中［5］，將其定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用藥行為。這和前述美國醫(yī)院藥師協(xié)會定義大體是一致的。
對于醫(yī)生超說明書用藥行為界定的法律法規(guī)依據(jù)，主要來自以下兩個方面：①1995年5月1日頒布的《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》(主席令第5號)第二十一條：醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動中享有以下權(quán)利：在注冊的執(zhí)業(yè)范圍內(nèi)，進(jìn)行醫(yī)學(xué)診查、疾病調(diào)查、醫(yī)學(xué)初治、出具相應(yīng)的醫(yī)學(xué)證明文件，選擇合理的醫(yī)療、預(yù)防、保健方案。②《處方管理辦法》第十四條：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要、按照診療規(guī)范、藥品說明書中藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法用量、禁忌證、不良反應(yīng)和注意事項開具處方。
從以上法律法規(guī)看，并未規(guī)定醫(yī)生必須按照藥品說明書用藥，將其定義為違法行為是不妥當(dāng)?shù)摹Ｃ绹称匪幤饭芾?FDA)也曾對超說明書用藥發(fā)表聲明：“《食品、藥品和化妝品法》沒有限制醫(yī)生如何使用藥物，對于上市后藥品，醫(yī)生的治療方案、適應(yīng)人群可以不在藥品說明書之內(nèi)，在某些情況下，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報道的‘超說明書用藥’是合理的”［6］。藥品說明書更新往往滯后于臨床實踐，若超說明書用藥是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見或臨床試驗獲得的，是出于患者的利益考慮，無商業(yè)上欺騙行為，超說明書用藥是合理的。
關(guān)鍵問題是，如何來鑒定醫(yī)生超說明書用藥行為是否合理。這往往成為許多醫(yī)療糾紛官司中爭議的焦點。專家共識、科學(xué)研究文獻(xiàn)并不具有法律效力，這時藥品說明書就成為唯一的法定依據(jù)。
2.抗腫瘤藥超說明書用藥現(xiàn)狀
超說明書用藥是一個全球普遍現(xiàn)象，國內(nèi)國外已有大量文獻(xiàn)報道。Radley DC等在2006年報道的一項調(diào)查顯示［7］，21%已批準(zhǔn)藥物存在超說明書用藥。在成人用藥中占到7.5%~40%；兒科患者中高達(dá)50%~90%。顯然，兒童用藥中超說明書的現(xiàn)象更為嚴(yán)重。國內(nèi)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科門診和住院患者的回顧性調(diào)查結(jié)果提示與國外報道相似。
超說明書用藥現(xiàn)象在各個治療領(lǐng)域內(nèi)廣泛存在，抗精神病藥、抗感染藥、抗腫瘤藥物尤為常見”。美國財務(wù)總署(Gener Accounting Office)在1991年公布的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，有1/3腫瘤患者存在超說明書用藥，超過一半的腫瘤患者至少接受過一種藥物的超適應(yīng)證使用。美國企業(yè)研究所(American Enterprise Institute)和美國癌癥協(xié)會(American Cancer Soci-ety)在。1997年針對200位腫瘤醫(yī)生開展的一項調(diào)研結(jié)果顯示，有60%的醫(yī)生有開具說明書之外的處方行為。在我國未檢索到嚴(yán)密設(shè)計的調(diào)查性研究數(shù)據(jù)，但從現(xiàn)行醫(yī)療體制對醫(yī)師處方行為的約束力和藥師在處方審核與藥物治療中的作用看，我國超說明書用藥的情況應(yīng)該更為突出。
3.抗腫瘤藥物超說明書使用的常見原因
抗腫瘤藥物超說明書用藥現(xiàn)象普遍，原因有多種，分析起來，主要有以下三個方面。
3.1腫瘤疾病特點決定
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，治療手段有限，預(yù)后差。盡管近些年腫瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)取得了飛速進(jìn)展，大多數(shù)腫瘤仍缺乏治愈性治療手段甚至缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療，這使得醫(yī)生可能嘗試使用已批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)證的藥物。對于晚期腫瘤患者，在現(xiàn)有常規(guī)治療失敗或復(fù)發(fā)后，也需要尋找新的治療機(jī)會，來延緩疾病的進(jìn)展。而且，由于腫瘤疾病的難治性，醫(yī)生和患者也往往愿意承擔(dān)更大的風(fēng)險，嘗試新治療更加積極。
3.2新藥審批滯后于臨床實踐
新藥上市批準(zhǔn)時是基于有限的臨床數(shù)據(jù)，大多數(shù)新產(chǎn)品會在上市后進(jìn)行優(yōu)化探索研究，包括不同瘤種的研究、同一瘤種不同的亞組人群研究、不同劑量和給藥間隔的探索，不同的聯(lián)合方案的探索等。這些研究有可能是出于商業(yè)利益由生產(chǎn)商發(fā)起的規(guī)范的注冊性臨床試驗，目的是擴(kuò)大產(chǎn)品市場；也有可能是臨床醫(yī)生或?qū)W術(shù)團(tuán)體發(fā)起的研究，目的是針對不同的患者人群制定更加個體化的治療方案，解答醫(yī)學(xué)上的疑問，而非注冊目的。但無論哪種，從啟動臨床試驗到獲得新適應(yīng)證、新用法用量的批準(zhǔn)，通常需要3~5年的時間不等。在獲批之前，一些臨床醫(yī)生常常會根據(jù)已有的研究信息和自身經(jīng)驗實施說明書之外的治療，出現(xiàn)臨床實踐和說明書內(nèi)容脫節(jié)的情況。
另外，以當(dāng)前大多數(shù)制藥企業(yè)的全球開發(fā)和注冊策略，新產(chǎn)品往往先在生產(chǎn)國獲批，而后再到其他國家申報，導(dǎo)致不同國家上市時間存在差異。按照我國當(dāng)前的進(jìn)口注冊審批要求，通常需要在中國開展驗證性臨床試驗，以了解國內(nèi)外人群用藥的差異，一般需耗費3~4年的時間，導(dǎo)致延遲上市，也就是所謂的“Drug lag”現(xiàn)象。當(dāng)國外有新適應(yīng)證批準(zhǔn)時，醫(yī)生和患者面臨迫切臨床需求時，不可避免就會出現(xiàn)超說明書用藥的情況。
除了審批管理上的外在因素，也有來自生產(chǎn)商的內(nèi)在因素。新適應(yīng)證、新用法用量批準(zhǔn)必須基于充分的良好對照的臨床研究證據(jù)。對于生產(chǎn)商而言，完成符合注冊要求的臨床試驗投入成本高，如無可預(yù)期的市場價值，常常缺乏動力，尤其是對一些老的專利過期藥物。這就導(dǎo)致許多藥物未能獲得嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅憑級別較低的臨床證據(jù)超說明書使用。例如：奧沙利鉑、紫杉醇等化療藥，臨床已經(jīng)廣泛用于晚期胃癌的治療，但說明書并未包括該適應(yīng)證。對于一些國內(nèi)高發(fā)而國外罕見的腫瘤，如食管癌，很少有跨國制藥企業(yè)愿意投入開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)實力又有限，致使該疾病治療超說明書用藥現(xiàn)象更為普遍。
對于有些腫瘤適應(yīng)證，則可能很難得到充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如罕見病用藥、兒童人群用藥。罕見病因為發(fā)病率低，臨床試驗病例入組困難，獲得安全有效性信息有限。相較于成人患者，在兒童人群中實施臨床試驗難度大，風(fēng)險高，在中國更是如此，致使多數(shù)藥品說明書中缺乏兒童人群用藥信息。兒童腫瘤患者用藥劑量多是基于個人經(jīng)驗從成人劑量折算而言，并無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。兒童(或某年齡亞組兒童)藥物臨床試驗尚處空白的領(lǐng)域。
3.3說明書自身存在的缺陷
在說明書的審核中，我們發(fā)現(xiàn)許多說明書本身即存在較多不足，缺乏充分的指導(dǎo)臨床用藥信息，主要表現(xiàn)在上市較早的產(chǎn)品。有幾種情況：
第一、說明書更新落后于臨床實踐。上市后藥品若要更改藥品說明書，制藥公司需要向管理部門提出申請，并提供支持新的適應(yīng)證、用法用量的安全性和有效性數(shù)據(jù)，還可能要開展新的臨床研究，這一過程需要花費大量時間和成本。如前所述，對于已經(jīng)過專利期的產(chǎn)品，企業(yè)缺乏動力提交申請。例如，沙丁胺醇用于多發(fā)性骨髓瘤，紫杉醇每周給藥方法，均已經(jīng)得到臨床認(rèn)可并廣泛使用，但生產(chǎn)商卻遲遲未提出更新說明書申請。
在《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進(jìn)行修改的，應(yīng)當(dāng)及時提出申請；根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價結(jié)果等信息，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說明書?？梢?，除了出現(xiàn)安全性問題情況，藥監(jiān)局并無修改說明書的強(qiáng)制性要求。如果缺乏符合注冊要求的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅僅有臨床使用經(jīng)驗，且企業(yè)未提交更新申請，審評時既不能直接修改說明書，也無法要求其開展臨床試驗來支持說明書的更新。
第二、同品種不同廠家說明書不一致。一些市場上同時存在多家的仿制藥品，由于審批時間不同，說明書審核標(biāo)準(zhǔn)和原則不統(tǒng)一，出現(xiàn)了多個版本的說明書。例如，紫杉醇注射液，目前批準(zhǔn)說明書有4個版本，包括國產(chǎn)產(chǎn)品說明書，施貴寶公司進(jìn)口產(chǎn)品“泰素(紫杉醇)”說明書、澳大利亞科鼎公司進(jìn)口產(chǎn)品“安泰素”說明書、奧地利依比威公司進(jìn)口產(chǎn)品“依他束”說明書等幾個版本。各個版本說明書內(nèi)容描述不一致，尤其是國產(chǎn)品種和進(jìn)口品種在適應(yīng)證上相差較大，進(jìn)口產(chǎn)品適應(yīng)證基本都集中在卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，而國產(chǎn)品種適應(yīng)證明顯擴(kuò)大(表9-1)。這必然造成按某個版本說明書是在說明書范圍內(nèi)的，而按另一個版本就是超說明書用藥了。在順鉑、環(huán)磷酰胺、多柔比星等幾個傳統(tǒng)化療藥物說明書中均存在這樣的現(xiàn)象。
表9-1紫杉醇注射液不同版本說明書中適應(yīng)證
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產(chǎn)品 |
泰素 |
安泰素 |
依他束 |
國產(chǎn)品種 |
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適 應(yīng) 癥 |
進(jìn)展期卵巢癌的一 線和后繼治療； 淋巴結(jié)陽性的乳腺 癌患者在含阿霉索 標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合化療 后的輔助治療； 轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合 化療失敗或者輔助 化療六個月內(nèi)復(fù)發(fā) 的乳腺癌患者； 非小細(xì)胞肺癌患者 的一線治療；AIDS 相關(guān)性卡氏肉瘤的 二線治療 |
①與鉑制劑聯(lián)合 應(yīng)用治療卵巢癌； ②常規(guī)治療失敗 后的轉(zhuǎn)移性卵巢 癌和轉(zhuǎn)移性乳腺 癌的治療； ③非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)； ④與阿霉素環(huán) 磷酰胺聯(lián)合治療 結(jié)節(jié)陽性乳腺癌 |
-卵巢癌：與順鉑聯(lián)用， 作為晚期卵巢癌或剖腹 手術(shù)后腫瘤殘存(> lcm)卵巢癌患者的一線 化療藥物；作為標(biāo)準(zhǔn)含 鉑藥物治療失敗后轉(zhuǎn)移 性卵巢癌患者的二線用 藥。-乳腺癌：標(biāo)準(zhǔn)的 蒽環(huán)藥物治療失敗或不 適于用蒽環(huán)藥物治療的 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。 -非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)：與順鉑聯(lián)用 治療不適于外科手術(shù)和/或放射治療的非小細(xì)胞 肺癌 |
卵巢癌和乳腺癌及非小 細(xì)胞肺癌(NSCLC)的 一線和二線治療。以及 頭頸癌、食管癌，精原 細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏 淋巴瘤等的治療 |
更有甚者，一些產(chǎn)品說明書適應(yīng)證描述不夠規(guī)范、模糊或者過于寬泛，用法用量信息不夠細(xì)致，臨床使用的可操作性差。比如，烏苯美司片說明書中，【適應(yīng)證】為“本品可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征及造血干細(xì)胞移植后，以及其他實體瘤患者”?！居梅ㄓ昧俊繛椤俺扇?，1日30mg，1次(早晨空腹口服)或分3次口服；兒童酌減，或遵醫(yī)囑。如癥狀緩解，可每周服用2～3次”。該產(chǎn)品在2l世紀(jì)80年代即已上市，本身臨床基礎(chǔ)就較為薄弱，適應(yīng)證和用法用量描述含糊不清，支持的臨床信息也無法溯源，難以評價其合理性，更不用去談其是否超說明書用藥了。
4.規(guī)范“超說明書用藥”的思考
隨著人們法律意識的提高，醫(yī)患矛盾的升級，超說明書用藥已經(jīng)進(jìn)入一個進(jìn)退兩難的境地。一方面患者存在實際的臨床需求，醫(yī)生也需要追求創(chuàng)新來促進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步，超說明書用藥不可避免；但另一方面，超說明書用藥缺乏有法律效力的依據(jù)，有些情況下也缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，帶來治療機(jī)會同時也可能帶來毒副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)風(fēng)險，可能讓醫(yī)生陷入“違法”囹圄。如何減少不合理“超說明書用藥”，降低醫(yī)生和患者風(fēng)險的措施?從審評的角度，筆者有以下建議：
4.1完善和規(guī)范說明書的審批
藥品說明書既然作為法律依據(jù)，首先應(yīng)當(dāng)保障其科學(xué)性、準(zhǔn)確性和全面性，發(fā)揮指導(dǎo)臨床正確用藥的作用。對于近期上市的“新產(chǎn)品”說明書，要求定期更新修訂，及時完善相關(guān)信息；對于較早上市“老產(chǎn)品”，確定基本原則，統(tǒng)一規(guī)范不同版本說明書。通過具體產(chǎn)品的審評，逐步對說明書進(jìn)行規(guī)范。對此，藥品審評中心已經(jīng)于2011年開始了化學(xué)藥品說明書匯總整理的專項工作。例如，醋酸甲地孕酮分散片，申請人參照已批國產(chǎn)品種將適應(yīng)證擬定為“用于晚期子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌激素依賴性患者的姑息治療。對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。”而進(jìn)口原研發(fā)產(chǎn)品說明書中適應(yīng)證為“本品適用于晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的姑息治療(即復(fù)發(fā)性、不能手術(shù)的或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者)。不能替代目前接受的手術(shù)、放射或化學(xué)治療?！鼻罢唢@然較后者寬泛，并且缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故將其按照原研發(fā)產(chǎn)品說明書進(jìn)行了統(tǒng)一。紫杉醇注射液說明書也同樣處理。
4.2制定有效的合理用藥規(guī)范和指南
因為受到審評審批程序的限制，說明書的更新總是落后于臨床實踐，并且說明書的批準(zhǔn)通常需要高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但并非總能獲得符合注冊要求的證據(jù)。因此，基于臨床實踐，制定合理用藥指南或?qū)＜夜沧R，提供說明書之外的醫(yī)療決策依據(jù)更為重要。通過對于不同級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的界定推薦治療選擇，來規(guī)范臨床用藥行為，也有助于區(qū)分合理的和不合理的用藥行為。
事實上，當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域的診療規(guī)范或指南并不少，且來自不同的部門不同的學(xué)術(shù)團(tuán)體，有的時候甚至導(dǎo)致臨床用藥的困惑。再者，指南本身不具有法律效力，也很難制約醫(yī)生的處方行為。因此，需要有管理部門的參與，確立具有權(quán)威性的、能被業(yè)界公認(rèn)的診療規(guī)范，并加強(qiáng)其推廣、培訓(xùn)和實施。
當(dāng)前醫(yī)保報銷多以說明書為依據(jù)，當(dāng)說明書滯后于臨床實踐，患者利益就無法得到保障。不妨借鑒國外經(jīng)驗，將醫(yī)保報銷與用藥指南相關(guān)聯(lián)，也可在一定程度上影響臨床用藥行為。例如，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)每年發(fā)布的各種惡性腫瘤臨床實踐指南，已經(jīng)得到全球腫瘤領(lǐng)域醫(yī)師的認(rèn)可和遵循。該指南也成為美國一些醫(yī)療保險公司報銷的依據(jù)。英國實施的是全民免費醫(yī)療的國家衛(wèi)生服務(wù)制度(National Health Service，NHS)。一旦新藥獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，英國衛(wèi)生部下屬的NICE會基于同樣的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評估該藥與英國現(xiàn)有治療相比的成本效益比(cost—effectiveness)，根據(jù)評估結(jié)果推薦該藥是否可納入到治療指南中，NHS是否支付該藥的費用。雖然NICE的決定不具有法律效應(yīng)，也不能將新藥撤出市場，但必然會影響新藥的銷售市場。這對于規(guī)范臨床醫(yī)療實踐、減少藥物的不合理使用、促使藥品合理定價發(fā)揮了很大作用。
4.3鼓勵企業(yè)開展臨床研究，及時更新說明書
企業(yè)在更新說明書方面存在一些消極因素，投入產(chǎn)出比是他們考慮的重點。建議管理部門從積極因素著手，來促進(jìn)企業(yè)開展臨床研究，以獲得更新說明書的臨床數(shù)據(jù)。例如，對新增適應(yīng)證、用法用量給予專利保護(hù)和市場獨占期；調(diào)整醫(yī)保報銷政策，對于超說明書用藥分不同層次來考慮是否報銷：國外已經(jīng)批準(zhǔn)，國內(nèi)尚未獲得批準(zhǔn)的；有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；有低級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；個案經(jīng)驗；嘗試創(chuàng)新。
另外，增加超說明書使用和推廣的違法成本也是重要的措施之一。建議確立推廣材料的審查和懲罰制度，一旦違規(guī)，即給予嚴(yán)厲處罰，以避免商業(yè)利益驅(qū)使的不良行為。在美國，F(xiàn)DA不限制醫(yī)生的用藥行為，但對于生產(chǎn)商超說明書外適應(yīng)證的推廣行為是被禁止的。近期，輝瑞公司、強(qiáng)生公司、葛蘭素公司等就先后因為超說明書適應(yīng)證推廣而被FDA開出23億、22億、30億美元的罰單。這勢必促使生產(chǎn)商更加規(guī)范和約束不當(dāng)?shù)纳虡I(yè)推廣行為。相比之下，我國懲罰制度不健全，執(zhí)法力度也弱得多。例如強(qiáng)生公司在國外被罰，在中國卻安然無恙。完全起不到令行禁止的作用。
4.4加大上市后循證醫(yī)學(xué)研究的投入
除了鼓勵企業(yè)發(fā)起的上市后研究外，也應(yīng)當(dāng)鼓勵和資助學(xué)術(shù)團(tuán)體開展上市后臨床研究，提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。腫瘤領(lǐng)域的重要的臨床研究證據(jù)常常來自國外一些權(quán)威的學(xué)術(shù)團(tuán)體如SWOG、ECOG、EORTC等，對于臨床實踐的促進(jìn)發(fā)揮了有利作用。國內(nèi)腫瘤臨床實踐與國外不盡相同，需要探索適合中國人群的用法用量。這些研究往往無商業(yè)利益，不容易獲得企業(yè)的經(jīng)濟(jì)資助，呼吁國家加大對于此類上市后研究課題的資助。“十二五”重大專項雖已開始資助一些新藥的上市后研究，但經(jīng)費仍嫌不足。
另一方面，對于研究者發(fā)起研究的監(jiān)管制度建立也是當(dāng)前迫切需要解決的一個問題。我國《藥品注冊管理辦法》中明確了藥物臨床試驗必須由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，但法規(guī)中關(guān)于研究者發(fā)起的臨床研究的管理尚屬空白，對此類研究的監(jiān)管也幾乎處于缺失狀態(tài)，參與此類研究的研究者和患者不免有安全性顧慮。因此，亟須完善對于研究者發(fā)起的臨床研究管理制度，簡化申報程序，借助醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會進(jìn)行風(fēng)險管控。FDA基于風(fēng)險大小對于此類研究實施分類管理，界定哪些研究需要申報，由審評部門管理，哪些不需要申報，由倫理委員會負(fù)責(zé)審核，值得借鑒。
同時，對于一些特殊人群的臨床研究，頒布相關(guān)法規(guī)要求和臨床研究指導(dǎo)原則，指導(dǎo)企業(yè)及早制定臨床開發(fā)計劃，完善說明書信息。如罕見病用藥臨床研究、兒童人群臨床研究要求，以研究者發(fā)起研究證據(jù)支持注冊的要求等。藥品審評中心在2012年已經(jīng)借鑒國外經(jīng)驗發(fā)布了《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)證技術(shù)指導(dǎo)原則》，期望能給腫瘤領(lǐng)域藥物的研發(fā)提供幫助。
4.5醫(yī)生、藥師、患者的培訓(xùn)
超說明書用藥行為處于“理”與“法”邊緣。在我國當(dāng)前臨床實踐中，選擇超說明書用藥對于醫(yī)生和患者而言，都存在一定的風(fēng)險。對于醫(yī)生而言，盡管出于患者的需求和善良的主觀愿望，可一旦對患者造成不良后果，難免面臨承擔(dān)法律責(zé)任風(fēng)險。比如，貝伐單抗(Avastin)的“眼藥門事件”。盡管說明書上未包括老年濕性黃斑變性(AMD)，但由于抗血管生成作用，國內(nèi)外已被廣泛用于該病的治療。結(jié)果卻導(dǎo)致了61名患者嚴(yán)重的眼部不良事件。對于患者而言，在嘗試新的治療機(jī)會同時，也需要充分了解可能的危害和權(quán)益，避免“病急亂投醫(yī)”的情況。在決定超說明書用藥前，雙方充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險，落實知情同意，以免事后的醫(yī)療糾紛。
總之，超說明書用藥是臨床實踐中的必然和普遍現(xiàn)象。對超說明書用藥的評判應(yīng)當(dāng)是“理”與“法”的考量。需要各利益相關(guān)方的協(xié)作，包括企業(yè)、政府職能部門(衛(wèi)生部、SFDA、社保、司法機(jī)構(gòu))、醫(yī)院(醫(yī)生、藥師、患者)、行業(yè)協(xié)會或?qū)W術(shù)團(tuán)體等，著手建立和完善法律法規(guī)體系，制定臨床診療指南，規(guī)范超說明書用藥行為，讓超明書用藥有章可循，有據(jù)可依。