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課程40
中藥質(zhì)量評價現(xiàn)狀與分析

中醫(yī)藥是我國在自然科學(xué)中最有基礎(chǔ)、最有優(yōu)勢、最有后勁的領(lǐng)域之一，中藥的質(zhì)量問題是影響中醫(yī)藥學(xué)的應(yīng)用和發(fā)展，尤其是影響中醫(yī)藥進(jìn)入國際市場的極為重要的因素。中藥標(biāo)準(zhǔn)化是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化的必要條件。其中中藥材標(biāo)準(zhǔn)化是基礎(chǔ)。沒有中藥材的標(biāo)準(zhǔn)化就沒有飲片和中成藥的標(biāo)準(zhǔn)化。換句話說必須從源頭上控制中藥的質(zhì)量，中藥現(xiàn)代化需要中藥材質(zhì)量控制的現(xiàn)代化。
中藥材質(zhì)量評價研究包括三個方面內(nèi)容：安全性、真實(shí)性與質(zhì)量優(yōu)劣評價。眾所周知，中藥之所以能發(fā)揮治病功效，是它所含的物質(zhì)基礎(chǔ)—化學(xué)成分對機(jī)體作用的結(jié)果。由于中藥的化學(xué)成分極為復(fù)雜，它的質(zhì)量優(yōu)劣評價方法和相應(yīng)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)長期以來一直是個難題，這也是影響中藥現(xiàn)代化的一個主要因素。只有以客觀規(guī)范的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗數(shù)據(jù)表明中藥及原料藥材的有效性、穩(wěn)定性和可控性，才能使中藥在國際市場上占據(jù)一席之地。以科技為支撐，以標(biāo)準(zhǔn)為引領(lǐng)是未來中醫(yī)藥占領(lǐng)市場制高點(diǎn)的關(guān)鍵舉措。
    一、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展史
中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對中藥質(zhì)量和檢驗方法所做出的技術(shù)規(guī)定,是中藥生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。包括中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中藥提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中藥制劑（中成藥）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（一）古代中藥質(zhì)量技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
（1）《神農(nóng)本草經(jīng)》，成書于春秋戰(zhàn)國時期，最早的中藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，載藥365種。
（2）《本草經(jīng)集注》成書于南北朝期間，增加了產(chǎn)地、采集時間及加工方法；《新修本草》唐代，世界上第一部藥典。
（3）最早的中藥制劑技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
《太平惠民合劑局方》宋代，對處方、劑型、制劑工藝、用法用量、功能主治等做了詳細(xì)的解釋。
《本草品匯精要》明代，載藥1815，對其名、苗、地、時、收、用、質(zhì)、色、味、氣等24方面給予描述。
(二)、我國現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系
1、國家中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)--中國藥典
《中華人民共和國藥典》是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。六十年來，先后出版了九版：
1953年版——中西藥合一 1963年版——中西藥分開：一部為中藥 二部西藥 1977年版——增加了民間 民族藥 避孕 放射藥 1985年版——每5年修訂一次  整理了混亂品種 1990年版——同時設(shè)化學(xué)對照和藥材對照品。 1995年版——收載的附錄與美、英藥典一致。 2000年版——收入品種進(jìn)步增加，增加了專屬性鑒別反映，標(biāo)準(zhǔn)有了一定的提高  2005年版——首次將《中國生物制品規(guī)程》列為藥典三部，形成了中藥、化學(xué)藥品、生物制品等門類齊全的藥品標(biāo)準(zhǔn)體系。 2010年版——在制劑通則和檢驗方法等方面均有較大的改進(jìn)和發(fā)展，特別是對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面尤為重視。
(1)新增與淘汰并舉，收載品種有較大幅度的增加；
(2)藥品檢測項目和檢測方法增加，標(biāo)準(zhǔn)提高；
(3)中藥標(biāo)準(zhǔn)有突破和創(chuàng)新；
(4)在凡例、品種的標(biāo)準(zhǔn)要求、附錄的制劑通則等方面均有較大的變化和進(jìn)步；
(5)力求覆蓋國家基本藥物目錄品種和社會醫(yī)療保險報銷藥品目錄品種；
(6)集中體現(xiàn)了當(dāng)前我國藥品標(biāo)準(zhǔn)工作的最新發(fā)展成果。
2、國家中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)--部頒和局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)
1986－1998年，《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑標(biāo)準(zhǔn)二十冊共收載4052種;
1992年《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥材（第一冊），收載101種;
1995年《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》新增了藏藥分冊; 
1998年《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》新增了蒙藥分冊與維吾爾藥分冊;
2002年 國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)編輯出版中成藥標(biāo)準(zhǔn)， 收載同期藥典未收載的中成藥品種。     3、地方標(biāo)準(zhǔn)
（1）各省、直轄市、自治區(qū)中藥材標(biāo)準(zhǔn)
（2）各省、直轄市、自治區(qū)中藥飲片炮制規(guī)范
 4、新藥標(biāo)準(zhǔn)
 1986出版的《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》第1-45冊，共約800余種。
 5、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
 作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，一般應(yīng)高于法定標(biāo)準(zhǔn)。
 二、中藥質(zhì)量控制的主要內(nèi)容
  （1）名稱—（中文名、漢語拼音名、拉丁名）
   （2）來源—（科名、動植物名、學(xué)名、藥用部 分、采收、產(chǎn)地工。
   （3）性狀——外表特征、氣、味等。
   （4）鑒別——顯微鑒別（組織、粉末、顯微化學(xué)反應(yīng)）理化鑒別（化學(xué)試驗、薄層層析）    （5）檢查——理化性質(zhì)檢查(熔點(diǎn)、折光率）；制劑通則檢查（水分、重量差異、崩解度等）、雜質(zhì)或有毒物質(zhì)限量檢查（灰分、酸不溶性灰分有關(guān)物質(zhì)檢查、毒性成分的限度規(guī)定）；有害污染物和殘留物的檢查（重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留、微生物及其代謝產(chǎn)物等的限量檢查）。    （6）含量測定——揮發(fā)油、生物堿等含量標(biāo)志。
   （7）炮制：加工、切制、炮炙、炮制品    （8）性味與歸經(jīng)：四氣五味、有無毒性，歸經(jīng)。    （9）功能主治：作用、醫(yī)療應(yīng)用。    （10）用法與用量    （11）注意：用藥注意事項。    （12）貯藏      三、中藥質(zhì)量控制常用方法
1、顯微技術(shù)：主要儀器為光學(xué)顯微鏡，有時也用到電子顯微鏡，適合于分析具有結(jié)構(gòu)特征的中藥樣品。
2、紫外可見光譜：紫外可見光譜反映不同化學(xué)物質(zhì)的電子共扼體系特征，紫外光譜專屬性差，采用導(dǎo)數(shù)光譜可消除樣品中一些無關(guān)成分吸收，排除一定干擾，從而達(dá)到較好的鑒別效果。
3、紅外光譜及近紅外光譜法：紅外光譜是由分子的振動一轉(zhuǎn)動能級躍遷產(chǎn)生的光譜，紅外光譜具有高度的特征性。近紅外光譜法在中藥質(zhì)量控制方面有較好的應(yīng)用前景，所給出的信息是所有化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)信息的加和，通過一系列樣本的檢測(必須預(yù)先知道樣本中相關(guān)成分的含量或樣本的定性歸屬)，運(yùn)用化學(xué)計量學(xué)手段，建立了樣本與信息之間的數(shù)學(xué)模型。運(yùn)用該模型即可對未知樣本進(jìn)行辨別分析。它的優(yōu)點(diǎn)是檢測速度快，操作簡單、適宜過程控制等。
4、薄層色譜法：薄層色譜法具有簡便、快速的特點(diǎn)?？赏瑫r比較鑒別多種樣品。也有不足，由于展開過程中薄層板在一個相對開放的系統(tǒng)中，決定了外界條件(如溫度、濕度等)對實(shí)驗結(jié)果影響較大，對實(shí)驗的結(jié)果會產(chǎn)生一定的誤差。
5、氣相色譜法(GC)和氣相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用(GC/MS)：氣相色譜適合于揮發(fā)性成分或通過衍生化后能夠氣化的成分的定性、定量分析，所得的色譜，其重視性、分辨率相對來說較好。氣相色譜與質(zhì)譜、傅立葉變換紅外光譜聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展，不但可以知道不同中藥中揮發(fā)性成分的差別，而且可以對這些成分進(jìn)行鑒定。不揮發(fā)的成分，也可采用裂解氣相色譜進(jìn)行鑒定。裂解氣相色譜法是將樣品放入裂解器內(nèi)，在一定條件下將樣品加熱使之瞬間裂解，生成可揮發(fā)的小分子物質(zhì)，立即被載氣帶入氣相色譜系統(tǒng)的分析柱上，分離后在記錄儀上獲得色譜圖，它具有指紋性質(zhì)。
6、高效液相色譜(HPLC)和液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用(LC/MS)：與GC法相比較，高效液相色譜法不受樣品揮發(fā)度和熱穩(wěn)定性的限制，中藥樣品中含有的大多數(shù)成分均可在高效液相色譜儀上進(jìn)行分析檢測。高效液相色譜具有分離效果好、紫外檢測靈敏度高、定量精密度高、檢測器種類較多、需要時組分收集容易的優(yōu)點(diǎn)。新的高效通用型檢測器(如EISD)及質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展，使得HPLC的適用性與靈敏度得到顯著提高，從而使復(fù)雜樣品的分析成為可能。
7、X衍射圖譜：X衍射圖譜是研究物質(zhì)的物相和晶體結(jié)構(gòu)的主要方法。X射線分析法主要適用于礦物類藥材的分析、鑒定，也可應(yīng)用于粉末藥物的直接分析。該法具有所需樣品量少，測試后不易破壞樣品等優(yōu)點(diǎn)。
8、高效毛細(xì)管電泳：高效毛細(xì)管電泳技術(shù)(HPCE)是以高壓電場為驅(qū)動，毛細(xì)管為分離通道，依據(jù)樣品中各組分淌度和分配行為上的差異而實(shí)現(xiàn)分離。毛細(xì)管電泳幾乎涉及了分析化學(xué)中所有的分離對象，小到無機(jī)離子，大到蛋白質(zhì)和高分子聚合物，也能夠分析不帶電荷的中性物質(zhì)。具有所需樣品量少、溶劑消耗少、抗污染能力強(qiáng)、可直接分析水溶液等優(yōu)點(diǎn)。但其重現(xiàn)性有待提高。
9、核磁共振氫譜：1981年日本學(xué)者首先提出用核磁共振氫譜對中藥材進(jìn)行分類并可用來鑒別中藥材的真?zhèn)?；從純有機(jī)化合物的核磁共振氫譜上可獲得結(jié)構(gòu)信息，包括各類質(zhì)子的化學(xué)位移、數(shù)量和偶合關(guān)系。核磁共振譜具有高度的重現(xiàn)性和特征性，易于解析和進(jìn)一步研究，可評價藥材和中成藥質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。
10、高速逆流色譜：高速逆流色譜(HSCCC)應(yīng)用動態(tài)液-液分配原理，利用相對移動的兩種互不相溶的溶劑，在處于動態(tài)平衡的兩相中將具有不同分配比的組分分離。該法分離效能高、樣品的前處理簡單，可適用于任何極性范圍樣品的分離。
11、DNA聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)：DNA是控制生物性狀（包括形態(tài)性狀、顯微特征、化學(xué)成分）的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此不同植物、動物藥材最根本的差異表現(xiàn)在DNA序列上。DNA聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)通過對特異DNA片段的擴(kuò)增，再通過電泳色譜技術(shù)達(dá)到中藥品種鑒定的目的。
12、中藥指紋圖譜技術(shù)：按測定手段可分為中藥材化學(xué)(成分)指紋圖譜和中藥材生物指紋圖譜。中藥生物指紋圖譜包括中藥材DNA指紋圖譜和研究中的中藥基因組學(xué)指紋圖譜、中藥蛋白組學(xué)指紋圖譜。中藥化學(xué)(成分)指紋圖譜系指采用光譜、色譜和其他分析方法建立的用以表征中藥化學(xué)成分特征的指紋圖譜。
現(xiàn)代分析科學(xué)和技術(shù)的迅速發(fā)展，為指紋圖譜的建立提供了大量先進(jìn)的方法學(xué)，信息科學(xué)的發(fā)展及應(yīng)用，可使所獲得的指紋圖譜數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)信息化。在此基礎(chǔ)上，指紋圖譜必將向高級階段發(fā)展，那就是多維多息特征譜。所謂多維，即采用多種分析儀器聯(lián)用的模式。如CE/DAD/MS/MS、LC/MS/MS等可提供大量各種信息。所謂多息，即指中藥的特征譜應(yīng)努力做到包括化學(xué)和藥效二方面信息的多維譜圖，即結(jié)合藥效研究和相關(guān)物質(zhì)成份的分離鑒定，經(jīng)效譜關(guān)系研究，獲取中藥藥效組分指紋圖譜。
由于中藥材在不同的處方中顯示不同的功效，有效部位也不是一個，一張色譜指紋圖譜很難代表中藥材的整體質(zhì)量，中藥材的“標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜”在各實(shí)驗室中量值的傳遞也會因儀器類型的不同而存在一定的問題。因此在現(xiàn)階段，從常規(guī)的中藥材檢定經(jīng)驗和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可操作性出發(fā)，首先應(yīng)建立中藥材定性鑒別色譜指紋圖譜，同時進(jìn)行其中1種或數(shù)種成分的含量測定，以此對中藥材進(jìn)行質(zhì)量評價或控制。中藥指紋圖譜和指標(biāo)成分定量相結(jié)合的方式，既可以完善表述中藥的整體性特征，又有別于西藥單一成分定量的質(zhì)量控制模式。
    四、中藥品質(zhì)評價的現(xiàn)狀     （一）、傳統(tǒng)上的“辨狀論質(zhì)”      具體地說，就是用眼看、手摸、鼻嗅、口嘗、感試等十分簡便的
方法，以藥材性狀鑒別中藥的真?zhèn)?、純度或粗略估計品質(zhì)的優(yōu)劣。
    （二）、有效成分或主成分的含量控制
    1、含量控制指標(biāo)
  有效成分：能代表中藥材某一功效的化學(xué)成分。
  活性成分：具有生物活性的化學(xué)成分。
  特征性成分：在一定范圍內(nèi)能夠代表該藥材的化學(xué)成分。
  指標(biāo)性成分：在一定范圍內(nèi)作為指標(biāo)對該藥材進(jìn)行定性定量控制的化學(xué)成分。
同類成分的測定:揮發(fā)油、總黃酮、總皂苷、多糖、總有機(jī)酸、總生物堿等      2、主要含量測定的方法
    （1）重量法     （2）酸堿滴定法     （3）色普法:薄層色譜法、氣相色譜法、液相色譜法、毛細(xì)管電泳色譜法     （4）光譜法：可見-紫外光譜法 、原子吸收光譜法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法     （5）HPLC-MS
  （三）現(xiàn)行質(zhì)量控制新模式
   1、多指標(biāo)含量測定
在2000版《中國藥典》（一部），已采用檢測雙指標(biāo)，既測定兩種成分或測定1個單一成分和總成分以控制內(nèi)在質(zhì)量，以探索中藥有效成分與療效的量效關(guān)系。共計14種中藥材；2005版《中國藥典》（一部）共計49種中藥材測定雙（多）指標(biāo)成分；2010版藥典（一部）中藥材95種中藥材測定雙（多）指標(biāo)成。
   2、現(xiàn)行版藥典中的技術(shù)方法
  （1）一測多評技術(shù)（或稱為一標(biāo)多測）：是指用一個對照品對多個成分進(jìn)行定量的測定方法。一測多評技術(shù)，被列為復(fù)雜體系量效關(guān)系評價的測定方法之一。用于那些要測多個關(guān)聯(lián)成分的質(zhì)量控制，可有效改變因需要有多種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、檢測成本大、時間長、出報告慢的狀況，可大大減少標(biāo)準(zhǔn)成本，提高檢測工作效率。
  2010版藥典（一部）中首次將一測多評技術(shù)運(yùn)用的黃連(味連)的含量測定中，可控成分達(dá)到10%。
  （2）液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)
  2010版藥典（一部）首次使用了液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)用于川楝子、苦楝皮的含量控制。
采用單級四極桿質(zhì)譜檢測器，電噴霧離子化（ESI）負(fù)離子模式下選擇m/z573.2離子進(jìn)行檢測，理論塔板數(shù)以川楝素峰計算應(yīng)不低于8000。川楝子按干燥品計算，含川楝素（C30H38O11）應(yīng)為0.060%~0.20%；苦楝皮按干燥品計算，含含川楝素（C30H38O11）應(yīng)為0.010%~0.20%
（3）分子生物學(xué)技術(shù)，DNA分子鑒定技術(shù)應(yīng)用于蛇類動物中藥的基源認(rèn)定；
（4）薄層一生物自顯影技術(shù)用于飲片真?zhèn)舞b定和活性獲知
薄層一生物自顯影技術(shù)是將薄層色譜分離和生物活性評價相結(jié)合的方法，可用于物質(zhì)的活性篩選和中藥質(zhì)量評價。2010版藥典（一部）收載了地黃、熟地黃兩個藥材薄層一生物自顯影鑒別方法。
（5）特征、指紋圖譜技術(shù)
特征指紋圖譜是藥典在指紋圖譜技術(shù)應(yīng)用上的延伸,能夠定性反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化情況和質(zhì)量的均一程度；控制產(chǎn)品批與批間的穩(wěn)定。2005版收載高效液相色譜特征圖譜1項，2010版收載高效液相色譜特征圖譜7項，指紋圖譜13項。其中成方制劑、單味制劑6項，提取物14項。在一定程度上反應(yīng)了中藥的內(nèi)在質(zhì)量，和中藥質(zhì)量的均一性。
（四）、現(xiàn)行中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)
1、藥品安全性保障進(jìn)一步加強(qiáng)
（1）進(jìn)一步提高了對高風(fēng)險品種的標(biāo)準(zhǔn)要求，在生產(chǎn)過程中添加劑的控制
（2）對鉛、鎘、汞、砷等有害元素分別規(guī)定了限值，改變了過去僅僅籠統(tǒng)地測定重金屬總量的質(zhì)量控制方式，使之更合理。
2、藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高
（1）2010版藥典一部55.4%品種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了大幅度提高；規(guī)范了93.5%品種的標(biāo)準(zhǔn)；建立了62.7%新增品種的有效活性成分控制方法；100%新增品種做了專屬性鑒別;
3、注重中藥質(zhì)量控制的專屬性
（1）中藥標(biāo)準(zhǔn)不再使用顏色或沉淀的化學(xué)反應(yīng)和光譜鑒別法
刪去三白草、川烏、化橘紅、木通、車前子、白頭翁、白茅根、決明子、松木、蘆薈、沙苑子、青葉膽、苦杏仁、苦楝皮、郁李仁、金櫻子、腫節(jié)風(fēng)、草烏、枳殼、鉤藤、秦艽、珠子參、粉萆薢、黃連、常山的理化鑒別；
 刪去了川烏、制川烏、附子、草烏、制草烏的紫外光譜鑒別。
（2）大幅度增加橫切面或粉末的顯微鑒別，2005版藥典收載顯微鑒別620項，2010版藥典新增顯微鑒別633項
（3）大量使用專屬性強(qiáng)的TLC鑒別技術(shù)，2005版藥典收載薄層鑒別項目1587項，2010版藥典新增薄層鑒別項目2494項。
    五、中藥質(zhì)量控制中存在的問題
1、中藥材外來雜質(zhì)多、加之內(nèi)源性毒性成分的存在，中藥的安全性評價尚需進(jìn)一步表達(dá)；
2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與療效的相關(guān)性不清楚，中藥有效成分的標(biāo)示有待深入研究；中藥質(zhì)量控制的有效性尚待進(jìn)一步揭示。 
3、品種多、影響因素復(fù)雜，如何實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)控的穩(wěn)定性與可重復(fù)性是一個亟待解決的問題
  六、中藥質(zhì)量評價主要對策
1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的再提高與標(biāo)準(zhǔn)化。
尤其是中藥注射劑、組分中藥等。建立專屬、靈敏、可控、能夠標(biāo)示中藥質(zhì)量的指標(biāo)和方法，加強(qiáng)相關(guān)組分的控制、處方中的成分、有關(guān)物質(zhì)的檢查等。
2、實(shí)現(xiàn)中成藥生產(chǎn)工藝過程質(zhì)量控制。
重點(diǎn)進(jìn)行適合中藥特點(diǎn)，能夠說明藥品質(zhì)量的質(zhì)量控制體系研究，建立中成藥質(zhì)量過程控制方法，實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量問題的可溯源性。以標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。
3、適合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量檢測技術(shù)
建立近紅外、拉曼光譜標(biāo)準(zhǔn)定性、定量模型數(shù)據(jù)庫以及簡易、快速的HPLC現(xiàn)場檢測方法庫。建立中成藥中非法添加具有壯陽、減肥、降糖、降壓、安神、鎮(zhèn)痛等藥理作用的化學(xué)藥品的快速篩查方法和IL-MS庫。
4、開展中藥安全性評價
（1）有毒中藥的安全性評價及其臨床合理應(yīng)用；
（2）中藥注射劑安全性評價及合理使用；
（3）中西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性評價及保障。

（河南中醫(yī)學(xué)院  陳隨清）