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為落實《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）、《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的要求，我辦組織起草了《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》，現(xiàn)向社會公開征求意見。如有意見和建議，請于2018年1月25日前通過電子郵件反饋至我辦，后續(xù)我辦將根據(jù)反饋意見和建議進(jìn)一步完善。
   聯(lián)系人：湯佳、胡延臣
   郵箱： tangj@cde.org.cn
       huyanchen@cde.org.cn

 
仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室
2017年12月22日

附件：
已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價
技術(shù)要求（征求意見稿）

一、申請人應(yīng)全面了解已上市注射劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測情況，評價和確認(rèn)其臨床價值。
二、已上市注射劑屬于具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術(shù)要求選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展一致性評價研究工作。申報資料格式和內(nèi)容參照CTD格式要求進(jìn)行整理。
三、已上市注射劑不具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，開展藥品再評價。藥品上市許可持有人根據(jù)注射劑藥品科學(xué)進(jìn)步情況、批準(zhǔn)上市時的研究情況、上市后持續(xù)研究情況等進(jìn)行綜合分析，對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行再評價工作，具體辦法另行發(fā)布。
四、參比制劑的選擇
作為參比制劑的原研產(chǎn)品應(yīng)具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，符合以上要求的，建議企業(yè)按以下順序選擇參比制劑：
（一）首選國內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國內(nèi)未上市，應(yīng)選擇歐美日已上市的原研藥品（對于多個國家/地區(qū)的，建議依次選擇在美國、歐盟和日本已批準(zhǔn)上市的）。如果原研藥品在國外上市的處方不一致，申請人按照現(xiàn)有技術(shù)要求進(jìn)行評估，選擇更合理的原研藥品。
（二）在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美國橙皮書標(biāo)識為RS的藥品。
（三）對參比制劑選擇有疑義的（專利問題除外），可與總局一致性評價辦公室討論確定。
五、處方工藝技術(shù)要求
（一）處方
注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。
申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規(guī)的pH調(diào)節(jié)劑）或抗氧劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。
輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。
過量投料（overage）:建議參考ICH Q8相關(guān)要求。
（二）生產(chǎn)工藝
1、工藝研究
注射劑滅菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考總局藥品審評中心頒布的《滅菌/無菌工藝驗證指導(dǎo)原則（征求意見稿）》進(jìn)行。
按相關(guān)指導(dǎo)原則開展工藝研究，確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。注意以下問題：
（1）過量灌裝（overfill）：如原研產(chǎn)品存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與原研產(chǎn)品保持一致，如不一致需提供合理性論證。
（2）注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等的控制。
（3）根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過濾器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根據(jù)溶液的特點進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。
2、工藝驗證
（1）滅菌/無菌工藝驗證
對于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗證報告：
? 藥品終端滅菌工藝驗證；
? 直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；
? 包裝密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；
? 保持時間（含化學(xué)和微生物）驗證；
對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗證報告：
? 除菌濾器的細(xì)菌截留驗證；
? 如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；
? 直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的設(shè)備、部件、容器密封系統(tǒng)的滅菌驗證；
? 直接接觸產(chǎn)品內(nèi)包材的除熱原驗證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；
? 培養(yǎng)基灌裝/模擬驗證，并明確規(guī)定培養(yǎng)基灌裝失敗后需要采取的措施；
? 包材密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；
? 保持時間（含化學(xué)和微生物）驗證。
（2）生產(chǎn)工藝驗證
提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。特殊情況下，申請人可就工藝驗證相關(guān)問題與一致性評價辦公室進(jìn)行溝通。
3、工藝控制
基于上述無菌產(chǎn)品相關(guān)的驗證結(jié)果，明確無菌工藝控制如滅菌參數(shù)（溫度、時間、裝載方式）/ 除菌過濾參數(shù)（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間、使用前后濾器完整性測試方法和接收標(biāo)準(zhǔn)等），生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時間限度/保持時間限度，并對采用除菌過濾工藝的料液微生物負(fù)載（除菌過濾前）進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測，對終端滅菌的產(chǎn)品滅菌前樣品的微生物負(fù)載進(jìn)行放寬頻率的監(jiān)測。
4、批量
注冊批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，批量應(yīng)符合以下要求：3批注冊批樣品中至少有2批滿足以下要求：（1）擬申報最大商業(yè)批量的10%，或（2）對于裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對于裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。對于同時符合（1）和（2），應(yīng)選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低于注冊批最大批量的25%。
對于批量小于上述規(guī)定的，如果申請人的注冊批的批量與實際商業(yè)化批量一致，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門核實證明后，則可以免除上述要求；如要放大批量，申請人應(yīng)按照重大變更進(jìn)行研究申報。
注冊批批量比商業(yè)批量小的，要結(jié)合注射劑劑型特點、生產(chǎn)工藝對注冊批生產(chǎn)設(shè)備和商業(yè)批生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等進(jìn)行對比分析，對不一致之處進(jìn)行合理性論述。無菌相關(guān)的驗證要考慮商業(yè)批批次量進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計，以確保商業(yè)批的生產(chǎn)不超出驗證的范圍。
需提交注冊批批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表，并提供注冊批和商業(yè)批詳細(xì)生產(chǎn)工藝描述。
六、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求
（一）原料藥
制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國家局2008年7號文）對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，必要時修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時需關(guān)注對元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)的研究和評估。
制劑生產(chǎn)商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對原料藥來源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進(jìn)行研究并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報。
（二）輔料
輔料應(yīng)符合注射用要求。除特殊情況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典要求。
（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器
注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)。不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。
根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適的包裝材料，并根據(jù)影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置考察，以全面研究內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。
按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包材相容性研究。
注意根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。
七、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求
（一）建議根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計試驗，提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料。
（二）根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復(fù)溶時間、分散時間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、原料藥晶型/粒度、含量等。
1、有關(guān)物質(zhì)
重點對制劑的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需要在制劑中進(jìn)行監(jiān)測或說明。
根據(jù)產(chǎn)品的特點，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國內(nèi)外藥典的收載情況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)檢查方法，并進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證。
結(jié)合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，參考參比制劑的研究信息和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。
2、異構(gòu)體
對于存在幾何異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，根據(jù)產(chǎn)品特點和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標(biāo)準(zhǔn)。
4、遺傳毒性雜質(zhì)
根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，必要時進(jìn)行針對性的研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。
5、元素雜質(zhì)
根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。
（三）自研產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比（含雜質(zhì)譜對比），保證自研產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
八、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求
注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗和凍融試驗。依據(jù)參比制劑說明書進(jìn)行臨床配伍穩(wěn)定性研究，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品）；若在臨床配伍過程中質(zhì)量發(fā)生顯著性變化，需與參比制劑進(jìn)行有針對性的對比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。
參照ICH Q1B要求進(jìn)行光照穩(wěn)定性研究。
注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗、長期試驗應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行，可綜合考慮申報注射劑產(chǎn)品的特點，如產(chǎn)品規(guī)格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照CFDA發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則并參考ICH Q1設(shè)計穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。
根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，參考參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。
申請人需提交穩(wěn)定性研究方案和承諾。穩(wěn)定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數(shù)量、試驗地點、放置條件、取樣時間點、考察指標(biāo)、分析方法及可接受限度。通常，承諾批次的穩(wěn)定性試驗方案與申報批次的方案相同，若有變化，需提供科學(xué)合理的理由。申請人需承諾在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后，繼續(xù)對工藝驗證批進(jìn)行穩(wěn)定性考察；商業(yè)化批量發(fā)生變化時，需對最初通過生產(chǎn)驗證的3批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。
九、特殊注射劑一致性評價的基本考慮
特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評價在按照上述技術(shù)要求開展研究的同時，還需根據(jù)特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計試驗。建議關(guān)注以下問題：
（一）處方工藝
處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。
特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗證。
注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。
（二）質(zhì)量研究
考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥物，藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)。
原則上應(yīng)提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對比考察數(shù)據(jù)。
（三）BE/臨床試驗的考慮
應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗和/或臨床試驗。
對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照FDA或EMA技術(shù)要求開展與參比制劑的對比研究。
十、改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑一致性評價的基本考慮
（一）改規(guī)格注射劑
改規(guī)格注射劑系指該規(guī)格在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無法確定同規(guī)格參比制劑的注射劑。
首先應(yīng)結(jié)合原研藥品規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。注射劑規(guī)格應(yīng)在其使用說明書規(guī)定的用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變注射劑原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。
（二）改劑型注射劑
改劑型注射劑是指該劑型在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無法確定同劑型參比制劑的注射劑。
大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。
（三）改鹽基注射劑
改鹽基注射劑系指注射劑中活性成分的鹽基與參比制劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等。
需從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基注射劑的科學(xué)性、合理性和必要性，改鹽基注射劑應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢。
藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進(jìn)行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。改鹽基注射劑應(yīng)與被改鹽基注射劑的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。
十一、藥品說明書的擬定
申請人需檢索并追蹤參比制劑說明書的變更情況，采用最新版的參比制劑說明書擬定一致性評價藥品的說明書。
十二、對于氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價范圍，但其滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。?
參考文獻(xiàn)：
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7、國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.《滅菌/無菌工藝驗證指導(dǎo)原則》（征求意見稿）
8、國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心.《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》（征求意見稿）
9、國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》
10、國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國食藥監(jiān)注[2012]267號）
11、國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2015年第40號）
12、國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）
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16、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 1994
17、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 2015
18、Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 2008
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20、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers. May 2014
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23、European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010
24、Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury 2008
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29、European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicine Products. January 1998.

為更好地服務(wù)申請人開展化學(xué)藥物注射劑一致性評價工作，總局一致性評價辦公室將組織對上述參考文獻(xiàn)進(jìn)行翻譯，及時在藥品審評中心網(wǎng)站公開。